原薬・中間体製造プロセスにおける課題と対策　２０１９

商品説明

～ スケールアップ、GMP、ICH、PIC/S、同等性評価、生データ、新薬開発、受託製造、ジェネリック医薬品の動向 ～

発行：2019年2月21日

本書の特徴
➢　2013年9月発行「原薬・中間体製造プロセスにおける課題と対策」を全面見直し、情報更新・大幅加筆！
➢　スケールアップを取り巻く製薬業界の製品品質に関係する規制や業界動向、受委託における技術伝承など多方面の情報を1冊で！
➢　GMP、ICH、PIC/S、同等性評価、生データなどに関して詳細解説！
➢　新薬開発、受託製造、ジェネリック医薬品の最新動向も解説！

発刊にあたって

　医薬品を取り巻く環境は日々変化し、最近は抗体医薬品の目覚ましい開発もあり、新薬開発競争はアンメット・メデュカルニーズを対象としたグローバル規模での激しいものがある。20世紀の終わりごろから始まった欧米での大型M&A、21世紀になって日本で起こった大型M&Aは製薬業界の構成に大きな変化をもたらし、新薬開発の流れもベンチャー企業からのシーズ獲得、更に企業間のプロジェクト共同開発など従来になかった開発の加速化を目的とした流れが起った。最近の自国第一主義による貿易摩擦や英国のEU離脱という想定外の出来事に国レベルの問題が企業に及ぼす影響力の大きさにも改めて思い知らされる時代となった。一般に医薬品の開発には15年近い歳月がかかる。特許切れ前までに如何に開発コストを回収し、それらの利益で次期新製品開発コストを捻出するかという課題は企業としては当然のことながら最重要課題である。スケールアップしていく過程の重要性は原薬・中間体製造をいかに効率よく短期間に仕上げ、コスト面でも優位に立てるようにすることであり、スケールアップ時の問題点の把握とトラブルシューティングを計画的な実験に基づくデータ解析により解決していくことである。医薬品が故に品質を厳しくコントロールする目的でGMP(Good Manufacturing Practice)という規制があり、GMP管理下で製造を行うということは、スケールアップの手法にも一般の製造法とは異なる厳しい管理が生じる。製造された医薬品がどのように世界で受け入れられているのか医薬品業界の現状と動向についても解説を加え、製薬業界の課題と今後の展開、新薬開発状況と付随する治験薬GMP、更にジェネリック医薬品、AG（オーソライズドジェネリック）、バイオシミラー、抗体医薬品、受託製造企業や種々の薬事規制問題（ICH,PIC/S等）に関しても触れる。IT、AIという言葉が確立された現代、コンピュータの使用無くしては現在の社会は成り立たない。「データインテグリティ」という言葉を頻繁に聞くようになったのも最近のことでデータ取り扱いの信憑性に関する企業ぐるみのモラルが求められている。品質で勝負してきた多くの企業がコスト面でも対等に戦えるようになるか、それは本題であるプロセス化学の成果をいかんなく発揮できるか否かにかかってきている。世界の動向を知り自分の仕事がどのような立ち位置にあるのかを理解した上で仕事を進めることが問題解決の大きな糸口になる。私の経験からスケールアップを取り巻く製薬業界の多方面の情報を取り入れ、総合的判断に基づき有効活用してもらえるようにした。本書での知見や情報が少しでも読者の参考となり仕事の上で役に立てば幸甚である。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2019年1月　橋本光紀
著　者

橋本 光紀 （はしもと みつのり）
略　歴：
1964年3月 九州大学 医学部薬学科 卒業
1966年3月 九州大学 薬学部 修士課程修了
1966年4月 三共㈱ 生産技術研究所 合成研究室入社
1970年4月～1973年3月　東京工業大学 向山光昭教授へ国内留学
1976年9月～1977年8月　M.I.T.（マサチューセッツ工科大学） Prof.Hecht研へ海外留学
1977年9月～1978年8月　U.C.I.（カリフォルニア大学アーバイン校） Prof.Overman研へ海外留学
1989年7月　国際開発部勤務 :海外導出品のDMF作成
1992年3月～1997年12月　Sankyo Pharma GmbH（ドイツ、ミュンヘン）研究開発 担当責任者（Gescheftsfürer：支配人）として勤務
2002年6月　三共化成工業㈱ 研究開発担当常務取締役
2006年6月　退任
2010年12月　創薬パートナーズ 立ち上げ

所属学会:
日本薬学会 日本プロセス化学会（監事、編集委員）

内容紹介

第1章　スケールアップの基礎　
　1.1　はじめに　
　1.2　スケールアップのメリット　
　1.3　プロセス化学とは　
　1.4　ラボからパイロットスケールへのスケールアップの検討　
　1.5　スケールアップの基礎　
　1.6　スケールアップのポイント　
　1.7　静電気発生の基礎　 

第2章　スケールアップの問題点　
　2.1　スケールアップの予備知識　
　2.2　プロセス開発の意義　
　　2.2.1　製法確立の留意点　
　　　(1)　基本製法の確立　
　　　(2)　原料、試薬の入手性に問題はないか　
　　　(3)　危険な反応はないか　
　　2.2.2　製造方法の確立　
　　　(1)　収率は安定しているか　
　　　(2)　品質は一定か　
　　　(3)　作業性はよいか　
　　　(4)　安全性は大丈夫か　
　　　(5)　大量合成可能か　
　　　(6)　原料・中間体の入手性　
　2.3　プロセス開発の問題点　
　　2.3.1　出発原料の決定：ICHQ11の影響　
　　2.3.2反応条件の改良　
　　　(1)　反応温度の緩和　
　　　(2)　反応溶媒の選択　
　　　(3)　溶媒変更と効率化　
　　　(4)　溶媒のICHによる分類　
　　　(5)　新しい溶媒CPMEについて　
　　　(6)　溶媒の回収、再利用　
　　　(7)　代表的な溶媒の種類と特徴　
　2.4　反応の簡略化：One Pot Reaction　
　2.5　添加順序の変更　
　2.6　抽出操作の省略　
　2.7　乾燥剤の省略　
　　2.7.1　乾燥剤の省略　
　　2.7.2　乾燥工程の改良と省略　
　2.8　濾過工程の省略　
　2.9　抽出溶媒と反応溶媒の関係　
　　2.9.1　水溶性溶媒の場合　
　　2.9.2　非水溶性溶媒の場合　

第3章　改正薬事法とGMP　
　3.1　改正薬事法とは
　　3.1.1　製造販売業の創設　
　　3.1.2　製造販売業と製造業　
　3.2　改正薬事法とアウトソーシング　

第4章　効率化とGMP対策　
　4.1　はじめに　
　4.2　結晶化の改良　
　4.3　濾過乾燥機　
　4.4　Discrepancy　
　4.5　技術の伝承　
　　4.5.1　技術伝承の意味　
　　4.5.2　技術移管のポイント　
　　4.5.3　技術移管項目　
　　4.5.4　技術移管の実施法　
　　4.5.5　まとめ　
　4.6　反応安全性について　
　4.7　GMPとは　
　　4.7.1　医薬品製造の概念　
　　4.7.2　GMPとは
　　4.7.3　GMPの歴史　
　　4.7.4　GMPの主要な項目　
　　4.7.5　CGMPの規制措置とFDA483で多い指摘とは　
　　4.7.6　GMPの3原則　
　　4.7.7　GXPとは　
　4.8　ICHとは　
　　4.8.1　ICHQ9について　
　　　(1)　品質リスクマネジメントとは　
　　　(2)　品質リスクマネジメントプロセス　
　　　(3)　リスクアセスメント　
　　　(4)　リスクコントロール　
　　　(5)　リスク低減
　　　(6)　リスクコミュニケーション
　　　(7)　リスクレビュー
　　　(8)　リスクマネジメントの方法論
　　　(9)　開発の一環としての品質リスクマネジメント
　　　(10)　開発段階における品質リスクマネジメント導入プロセスの考え方
　　　(11)　統合された品質マネジメントの一環としての品質リスクマネジメント
　　　(12)　リスク評価
　　　(13)　まとめ
　　4.8.2　ICHQ10について
　　　(1)　はじめに
　　　(2)　適用範囲
　　　(3)　ICHQ10の目的
　　　(4)　達成のための手法：知識管理及び品質リスクネジメント
　　　(5)　品質マニュアル
　　　(6)　経営陣の責任
　　　(7)　製造プロセスの稼働性能及び製品品質の継続改善
　　　(8)　医薬品品質システムの継続的改善
　　4.8.3　ICHQ11について
　　　(1)　ICHQ11とは
　　　(2)　遺伝毒性不純物（GTI：Genotoxic Impuritie)
　　　(3)　アラート構造
　4.9　PIC/S (Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme)とは
　　4.9.1　PIC/Sの歴史と日本の取組
　　4.9.2　PIC/Sの今後の動向
　4.10　GMPと設備：コスト削減
　　4.10.1　GMPと設備
　　4.10.2　設備・装置のバリデーション
　　4.10.3　キャリブレーション
　　4.10.4　コスト
　　4.10.5　まとめ
　4.11　プロセスバリデーション
　　4.11.1　目的
　　4.11.2　予測的バリデーション（Prospective validation)
　　4.11.3　同時的（コンカレント)バリデーション(Concurrent validation)　
　　4.11.4　回顧的バリデーション(Retrospective validation)　
　　4.11.5　変更時の再バリデーション
　　4.11.6　定期的な再バリデーション
　4.12　洗浄バリデーション
　　4.12.1　はじめに
　　4.12.2　残留許容基準の設定
　　4.12.3　許容限度の確立
　　4.12.4　残留許容量の設定手順
　　4.12.5　効果的なサンプリング法
　　4.12.6　まとめ
　4.13　洗浄バリデーションに用いられる分析方法
　　4.13.1　はじめに
　　4.13.2　分析法
　　4.13.3　目視法
　　4.13.4　まとめ

第5章　結晶多形
　5.1　はじめに
　5.2　結晶多形とは
　　5.2.1　結晶化の問題点
　　5.2.2　結晶多形Polymorphism
　　5.2.3　結晶多形の要因
　5.3　結晶多形の取扱い
　　5.3.1　米国における規制
　　5.3.2　EUにおける規制
　5.4　結晶多形スクリーニング法
　5.5　結晶多形の例
　　5.5.1　Indometacineの場合
　　5.5.2　Cimetidineの場合
　　5.5.3　種晶の影響を受けない例
　　5.5.4　Ritonaviorの例
　　5.5.5　Maleic Acidの例
　5.6　結晶の転移
　5.7　結晶多形の制御
　5.8　結晶多形の性質
　5.9　まとめ

第6章　スケールアップにおけるトラブル対策
　6.1　はじめに
　6.2　スケールアップのメリット
　6.3　スケールアップの留意点
　6.4　操作性のよいフローシートとは
　6.5　スケールアップのトラブル対策
　　6.5.1　新規脱炭酸反応の開発
　　6.5.2　ガス生成による昇圧トラブル
　　　(1)　はじめに
　　　(2)　昇圧トラブルの原因　
　　　(3)　トラブル対策
　　　(4)　事故例
　　　(5)　まとめ
　6.6　Grignard反応
　6.7　ヒューマンエラーに対するトラブル対策
　　6.7.1　製造現場でのヒューマンエラー
　6.8　スケールアップと重要工程
　6.9　プロセス化学と化学工学
　　6.9.1　はじめに
　　6.9.2　ラボスケールから実生産へ
　　6.9.3　攪拌停止による温度上昇
　　6.9.4　教育法
　　6.9.5　まとめ
　6.10　発熱反応の例
　　6.10.1　酸化反応
　　　(1)　Swern酸化反応
　　　(2)　TEMPO酸化反応
　　　(3)　Tetrapropylammonium perruthenate(TPAP)　(n-Pr4N+RuO4-)　
　　6.10.2　還元反応
　　　(1)　ボラン・THF錯体
　　　(2)　Lindlar触媒
　　6.10.3　アルキル化反応
　　6.10.4　アシル化反応
　　　(1)　アルコールからエステルへの変換
　　　(2)　アミンからアミドへの変換
　6.11　暴走反応危険性評価の概要と取り進め方
　　6.11.1　概要
　　6.11.2　危険性評価のステップ
　　6.11.3　暴走反応危険性評価方法
　　　(1)　情報調査による化学物質の潜在エネルギー危険性評価
　　6.11.4　熱化学計算を用いた反応熱推
　　　(1)　2次加成性則
　　　(2)　CHETAH
　　6.11.5　機器を用いた実験による危険性評価
　　　(1)　熱分析装置の原理と測定方法
　　　(2)　反応熱量計の原理と測定方法
　　6.11.6　暴走危険性評価方法
　　　(1)　分解暴走危険性評価方法
　　　(2)　「発熱開始温度」を用いた危険性評価
　　　(3)　「発熱量」を用いた危険性評価
　　　(4)　DSC測定結果からの一般的な危険性判断方法
　　6.11.7　反応暴走危険性評価方法
　　　(1)　冷却機能喪失シナリオ
　　　(2)　反応暴走危険性のランク
　　6.11.8　危険性回避のための対策
　　6.11.9　反応プロセスにおける事故事例
　　　(1)　還流パイプの閉塞によるo－ニトロクロロベンゼン溶解槽の爆発
　　　(2)　反応缶ジャケットの冷媒抜きをスチーム加圧で行い爆発
　　　(3)　反応槽への仕込量過剰による火災・爆発

第7章　治験薬GMPと新薬開発状況
　7.1　治験薬GMPとは
　　7.1.1　治験薬GMPの3原則：なぜ治験薬GMPが必要なのか
　　7.1.2　PhaseⅠの位置づけ
　　7.1.3　PhaseIIとは：POCの意味
　　7.1.4　PhaseIIIとは
　　7.1.5　治験薬とは
　　7.1.6　治験薬GMP基準
　7.2　ICHQ7原薬GMPガイドラインにおける治験薬
　7.3　治験薬GMPに関するポイント
　7.4　PIC/S GMPガイドラインAnnex13とは
　　7.4.1　Annex13について
　　　(1)　用語解説
　　　(2)　詳細記述
　　7.4.2　Annex13のポイント
　7.5　治験薬製造におけるガイドライン
　　7.5.1　日本
　　7.5.2　アメリカ
　　7.5.3　EU
　7.6　治験薬GMPにおける製造管理及び品質管理の留意点
　　7.6.1　目的と考え方：治験薬の製造管理及び品質管理について
　　7.6.2　治験薬の一貫性と同等性について
　　7.6.3　治験薬製造部門と治験薬品質部門
　　7.6.4　Q7における製造管理
　　7.6.5　Q7における品質管理
　7.7　治験薬委受託製造の留意点
　　7.7.1　治験薬GMPにおける委受託製造
　　7.7.2　治験薬委受託製造のポイント
　7.8　治験薬届出数の推移
　7.9　新薬開発状況
　7.10　新薬開発のスピードアップ

第8章　原薬を変更する際の留意点と同等性評価のポイント　
　8.1　原薬変更の理由　
　8.2　原薬変更の要因　
　8.3　スケールの変更と同等性評価　
　　8.3.1　不純物の制御と管理　
　　8.3.2　品質の保証と同等性　
　　8.3.3　不純物とは
　　8.3.4　不純物プロファイル　
　　8.3.5　晶析による精製　
　　　(1)　晶析　
　　　(2)　結晶多形　
　　　(3)　溶媒の選択　
　　8.3.6　不純物の許容量　
　　8.3.7　不純物の絞り込み
　8.4　製造スケールの変更時の問題点とは
　8.5　まとめ　

第9章　生データ・実験ノートの取扱い　
　9.1　実験ノート作成のポイント：実験ノート記載の基本ルールと生データの定義・取扱い
　　9.1.1　はじめに
　　9.1.2　実験ノートとは：なぜ必要なのか
　　9.1.3　実験ノートの意味するもの：どんな意味があるの？
　9.2　実験ノート記載の基本ルール
　　9.2.1　目的の理解：何のために実験ノートを書くの？9.2.2記載方法とは：何を書けばいいのか
　　9.2.3　実験結果はどのように書けばいいのか
　　9.2.4　どのように利用すればいいのか
　　9.2.5　考察は書くのか：考察？？？
　　9.2.6　今後の方針は何を書くのか：今後の方針は自分で決めるの？
　　9.2.7　基本ルールとは
　9.3　生データの定義と取り扱い
　　9.3.1　生データとは
　　9.3.2　生データの取り扱い：どのように処理しておくのがベストか
　　9.3.3　生データの管理：管理する必要があるの？
　　9.3.4　生データの保管：保存って何年も？
　9.4　まとめ

第10章　データインテグリティとは
　10.1　データインテグリティとは
　10.2　なぜデータインテグリティが注目を集めるようになったか
　10.3　データインテグリティの概念
　10.4　データライフサイクル
　10.5　FDA Warning Letterにみる指摘事項
　10.6　ALCOA+とは
　　10.6.1　データインテグリティガバナンス
　　10.6.2　データインテグリティのためのリスクベースアプローチ
　　10.6.3　リスクベースのデータインテグリティ管理
　10.7　治験薬に関する文書・手順書作成のポイント
　　10.7.1　GMPで求められる手順とは
　　　(1)　SOPとは(2) SOPに必要な項目
　　10.7.2　GMPに関する文書
　　　(1)　GMPにおける文書
　　　(2)　規格書
　　　(3)　製造指図書
　　　(4)　製造記録書
　　10.7.3　治験薬における文書
　　　(1)　治験薬に関する文書
　　　(2)　文書及び記録の管理
　　10.7.4治験薬の出荷承認手順
　　　(1)　製品の入庫、保管、出荷
　　　(2)　仮保管(Quarantine)と保管
　　10.7.5　ロット管理
　　10.7.6　汚染防止

第11章　変更管理と逸脱管理
　11.1　逸脱と変更管理におけるミスと対処法
　　11.1.1　変更管理(Change Control)とは
　　11.1.2　変更管理と対応策
　　11.1.3　変更管理の組立て方
　　11.1.4　変更内容と区分
　　11.1.5　変更管理におけるミス
　11.2　逸脱とは
　　11.2.1　逸脱とは
　　11.2.2　逸脱によるミス
　11.3　CAPAとは
　　11.3.1　CAPAのシステムとライフサイクルにわたる適用
　　11.3.2　CAPAの必要性と重要性

第12章　教育訓練
　12.1　教育訓練の必要性
　12.2　教育訓練の目的
　12.3　GMP調査員の要求事項
　12.4　GMP調査員に求められる能力

第13章　ジェネリック医薬品・バイオシミラーの動向
　13.1　製薬企業の動向
　　13.1.1　はじめに
　　13.1.2　日本製薬企業の売上高
　　13.1.3　製品別売上高
　13.2　ジェネリック医薬品企業の課題
　　13.2.1　2010年問題：ブロックバスター特許切れの波紋
　　13.2.2　ジェネリック医薬品促進策の影
　13.3　AG（Authrized Generic)　
　13.4　ジェネリック企業の今後
　13.5　バイオシミラー
　　13.5.1　バイオ後継品を取り巻く環境
　　13.5.2　抗体医薬品の例
　　13.5.3　バイオシミラー
　　13.5.4　日本国内のバイオ後続品
　　13.5.5　韓国のバイオシミラー
　　13.5.6　アンメット・メディカルニーズ

第14章　原薬輸入業務の流れ
　14.1　薬機法(旧薬事法)　
　14.2　輸入届
　　14.2.1　医薬品等輸入届書取扱要領（薬食監痲第03号)
　14.3　医薬品等輸入届書の添付資料　
　　14.3.1　製造販売用医薬品等輸入届書を提出する場
　14.4　医薬品等輸入届書の提出方法
　14.5　CMC：Chemistry, Manufacturing and Control
　　14.5.1　CTD作成のポイント
　　14.5.2　Module3の取扱い
　14.6　DMF:Drug Master File、ドラッグマスターファイル
　　14.6.1　MFとは
　　14.6.2　DMF制度の概要
　　14.6.3　原薬等国内管理人の業務
　　14.6.4　MF登録事項の変更
　　14.6.5　米国DMFの概要
　　14.6.6　EU-DMFの概要
　14.7　化学物質に関する法規制
　14.8　GMP適合性調査

第15章　受託製造企業の動向
　15.1　はじめに
　15.2　製薬企業のM&A
　15.3　医薬品開発の現状
　15.4　受託製造企業の課題と展望
　　15.4.1　受託製造企業の課題
　　15.4.2　受託製造企業の展望
　15.5　CMOの動向
　　15.5.1　CMOとは
　　15.5.2　CMOへ委託のメリット
　　15.5.3　今後の動向：CMO会員リスト
　15.6　技術移管のポイント
　　15.6.1　技術移管
　　15.6.2　技術移管項目
　　15.6.3　技術移管の実施法
　　15.6.4　まとめ
　15.7　製薬企業の今後の展開と受託製造企業の動き
　15.8　委託先（原薬の製造所)管理の留意点
　　15.8.1　査察、監査の対応
　　15.8.2　サプライヤー監査における実際の事例
　　15.8.3　委託先（原薬製造所)　管理の留意点
　　15.8.4　海外メーカー選定のポイント
　15.9　委託先を選定する時のポイント・基準
　15.10　国内受託製造企業リスト

第16章　GDPの動向と対応策
　16.1　GDPとは：なぜGDPが要求されるようになったか
　16.2　GDPの概要
　16.3　GDPの業務
　　16.3.1　GDP管理基準書の作成
　　16.3.2　GDP基準の運用体制
　　16.3.3　標準輸送業務手順書(案)　
　　16.3.4　輸送プロセス・マッピング
　　16.3.5　GDP基準とその運用
　　16.3.6　医薬品包装識別コードの国際標準化
　16.4　輸送における配送リスクアセスメント
　　16.4.1　配送業者選定のポイント
　　16.4.2　輸送事故とは？
　　16.4.3　運送会社の選定・査察・研修
　　16.4.4　輸送において考慮すべき事項
　　16.4.5　医薬品保管中の温度管理:温度マッピング
　　　(1)　保管エリアの温度管理:温度マッピングと保管庫内のバリデーション
　　　(2)　温度モニタリングシステム
　　16.4.6　コンピュータ化システムバリデーション
　16.5　流通業者とのギャップ
　16.6　偽造薬問題

あとがき

付録：インドにおける中間体製造の動向
（参考；旧版情報)
1　はじめに
2　インドについて
　2.1　日本とインド
　2.2　インドの概要
3　インドの産業と化学工業
4　日本の医薬進出企業
5　インドの医薬産業概要
　5.1　インドの医薬産業概要
6　世界のジェネリック医薬品市場とインド
　6.1　世界のジェネリック医薬品市場
　6.2　イノベーター＋ジェネリック
　6.3　インド医薬企業の日本進出
7　医薬原体・中間体受託製造の概要
　7.1　世界の受託製造企業の最近の動き
　7.2　受託製造の規模
　7.3　インドの受託企業の強み
　7.4　インドの受託製造企業
8　まとめ